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EGFR突变阳性NSCLC患者CNS进展治疗新策略。

(资料图)

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研究背景：

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奥希替尼耐药后出现中枢神经系（CNS）进展，后续系统性治疗的CNS有效性非常有限，目前，可行的治疗选择包括局部治疗（比如手术或放疗）和系统性治疗（培美曲塞的CNS渗透性较好）。虽然奥希替尼的标准处方剂量是80mg每天一次，但使用160mg的剂量来治疗CNS疾病也有过报道，在BLOOM研究中，前代EGFR-TKI治疗后出现软脑膜（伴或不伴脑实质转移）进展的患者，使用奥希替尼160mg治疗是有效的。虽然有很多肿瘤学专家已经开始使用奥希替尼升剂量策略来治疗CNS进展，但前瞻性的数据依旧非常有限。

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研究方法：

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这是一项多中心回顾性研究，旨在评估使用奥希替尼升剂量治疗（160mg）既往奥希替尼（80mg）治疗失败后出现CNS转移的EGFR突变阳性NSCLC患者的疗效与安全性。本研究从8个机构中纳入105例接受奥希替尼160mgQD的EGFR突变阳性NSCLC患者（2013年10月至2020年1月），CNS疾病控制定义为：奥希替尼160mg开始治疗至CNS进展或奥希替尼160mg治疗中止的时间。

表1：中枢神经系统转移后接受奥希替尼160mg治疗患者的基线特征

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研究结果：

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在105例接受奥希替尼160mg治疗的患者中，69例因CNS进展而接受奥希替尼160mg治疗的患者被纳入此分析。中位年龄57岁，62%的患者为女性，31例患者为EGFR L858R突变，29例为19外显子缺失突变，9例为其他类型突变，奥希替尼治疗前中位治疗线数为1线，27例患者为软脑膜进展，23例患者为脑实质进展，11例同时出现软脑膜和脑实质进展。此外，69例患者中有58例患者只出现CNS进展且没有合并系统性疾病进展。患者被分为以下队列，队列A（奥希替尼升剂量但没有合并化疗或放疗）24例患者，队列B（奥希替尼升剂量且合并化疗和或放疗）34例，队列C（初始奥希替尼160mg治疗）11例，队列D（初始奥希替尼160mg治疗合并化疗和或放疗）0例。队列B的同步治疗可细分为化疗14例，SRS治疗14例和WBRT治疗8例。

图1 基于治疗分层的队列

在队列A的24例患者中，升剂量至160mgQD单药治疗的中位CNS控制时间为3.8个月，中位OS为14.8个月；

在队列B的34例患者中，升剂量至160m并联合放疗（22例）和或化疗（14例）患者的中位CNS控制时间为5.1个月，中位OS为10.5个月；

在升剂量联合化疗的10例患者中（9例为软脑膜疾 病），中位CNS控制时间为8.2个月，中位OS为10个月。

与脑实质进展相比， 在仅软脑膜进展的患者中观察到更长的CNS控制时间。

在所有队列中仅出现软脑膜进展的27例患者中，中位CNS控制时间为6.0个月，而在仅脑实质转移的患者中，中位CNS控制时间为3.3个月，值得注意的是，队列B中仅脑实质进展相比仅软脑膜进展的患者，更倾向于接受CNS放疗（75% vs. 45%）。

表2：奥希替尼160mgQD治疗的CNS控制时间和OS

虽然回顾性研究没有基于CTCAE标准进行不良事件（AE）的分级，但本回顾性研究没有报道奥希替尼160mg治疗有3级及以上不良事件发生。所有治疗相关的毒性均为1级或2级，超过1例患者发生的不良事件包括腹泻腹泻、干燥、疲劳、皮疹、甲沟炎，血细胞减少、厌食、发音障碍和粘膜炎，没有报告放射性坏死。

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研究讨论：

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58例发生CNS进展后奥希替尼80mg升剂量至160mg治疗患者的中位CNS控制时间为3.8个月（未合并化疗或放疗）和5.1个月（合并化疗和或放疗）。11例直接使用奥希替尼160mg治疗患者的中位CNS控制时间未4.2个月。虽然由于样本量较小和治疗异质性的原因而没有统计学效力，但获益趋势提示：相比仅脑实质转移的患者，奥希替尼升剂量治疗仅软脑膜转移的获益可能更多。值得注意的是，奥希替尼升剂量联合化疗的中位CNS控制时间可达8.2个月，中位OS可到10.5个月至14.8个月，以上结果对于这部分高风险患者而言是非常令人鼓舞的。奥希替尼升剂量治疗整体而言是可耐受的，研究未报道3级及以上不良事件。

在EGFR突变阳性肺癌中，已经有数项回顾性和1项前瞻性非随机研究评估了进展后TKI不停药联合其他针对寡进展病灶的局部消融治疗可获得额外的6个月至16个月的疾病控制时间，以上治疗策略是常见的临床实践并且已经纳入NCCN指南。本研究不仅增加了证据数量，还提示奥希替尼升剂量至160mg也是一种可选的新治疗策略，尤其对于那些已经发生软脑膜进展的患者。

本研究大部分患者因T790M介导的获得性耐药而接受二线或二线后奥希替尼治疗（69例患者中仅15例一线接受奥希替尼治疗）。历史研究提示一代EGFR-TKI耐药后出现CNS进展患者的脑脊液（CSF）中很少可检测到T790M突变，提示治疗失败的原因可能不是获得性耐药导致的，而是药物代谢动力学原因导致的。

OCEAN研究评估了奥希替尼及其代谢产物（AZ5014）的血浆浓度，在37例接受奥希替尼80mg治疗的患者中没有发现血浆AZ5014浓度高相比血浆AZ5014浓度低患者的CNS PFS有显著差异，虽然也观察到了高浓度组相比低浓度组有改善CNS PFS的趋势（34.5个月 vs 19.8个月，P=0.197）。仅7例患者进行了CSF检测，因此无法评估奥希替尼的CSF药物浓度是否于CNS应答相关。既往研究报道：奥希替尼80mg的CSF渗透率为2.5%至31.7%，而奥希替尼160mg的CSF渗透率为16%，但以上差异更可能是由于计算方法不同而导致的。

在APOLLO研究中，前代EGFR-TKI治疗失败出现CNS进展患者接受标准剂量奥希替尼治疗，颅内缓解患者的整体中位CSF渗透率相比无颅内缓解患者的高（36.5% vs 25.8%，渗透率定义为奥希替尼CSF浓度/血浆浓度的比），更为重要的是，本研究并未评估是否奥希替尼80mg升剂量至160mg会导致个体患者CNS血药浓度升高。

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研究结论：

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EGFR突变阳性NSCLC接受奥希替尼80mg治疗后出现CNS进展的患者，使用奥希替尼升剂量至160mg治疗，有一定的获益，CNS控制可持续3-6个月，在孤立性软脑膜CNS进展的患者中似乎更有效。

刘晓红 医生

山西医科大学第二医院呼吸与危重症医学科副主任医师

山西医师协会临床精准医疗专委会常委

山西医学会中西医结合专业委员会呼吸学组副组长

山西省专家学者协会健康教育专业委员会委员

山西省药师协会药物与器械临床评价专业委员会委员

长期从事临床工作。

陈俊艳 医生

山西医科大学第二医院呼吸与危重症学科副主任医师、医学硕士

山西省医师协会呼吸医师分会肺功能与临床呼吸生理工作委员会常委

山西省抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员

山西省抗癌协会肿瘤转移防治青委会委员

参考文献：

[1].A J Piper-Vallillo, et al,. JTO Clin Res Rep. 2022 Apr 21;3(6):100328.

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